Certaines conditions pathologiques chroniques (inflammation, diabète, insuffisance rénale, irradiation …) peuvent entrainer ou accélérer des phénomènes de remodelage allant de la simple dysfonction endothéliale à l’insuffisance cardiaque. Face à la prévalence élevée des facteurs de risque cardiovasculaires (la proportion d’individus présentant au moins 1 facteur de risque est de l’ordre de 70% dans les pays occidentaux) et de leurs complications à long terme (infarctus et insuffisance cardiaque notamment), il est important d’étudier les liens entre ces modifications chroniques et les phénomènes de remodelage.
Pour cela, nous choisissons 2 approches. La première est d’aborder les modifications précoces par le biais de l’évaluation de la régulation calcique par l’étude de l’implication de certains canaux ioniques. La seconde est de développer de nouvelles stratégies d’imagerie permettant une évaluation longitudinale in vivo de la dynamique du remodelage
1- Canal TRPM4 et régulation de l’activité électrique cardiaque
Sur la base de travaux antérieurs menés par Romain Guinamard, nous avons poursuivi notre recherche en électrophysiologie sur le canal ionique TRPM4. Nous avons montré son implication dans la régulation de l’activité électrique cardiaque, en particulier sur l’activité des cellules pace-maker du nœud sinusal (Hof T. Heart Rhythm 2013) et sur la durée du potentiel d’action atrial (Simard C. J Mol Cell Cardiol 2013). Nous avons aussi mis en évidence son implication dans les arythmies liées à l’ischémie-reperfusion (Simard C. British J Parmacol 2012), contrôle dans la régulation de potentiel d’action sur le tissu conductif (Hof T. J Physiol 2016). Au cours d’une étude collaborative avons retrouvé son implication dans certaines canalopathies cardiaques telles que le syndrome de Brugada et les troubles de conduction congénitaux (Liu H, PlosOne 2013), et mesuré les propriétés électrophysiologiques des mutants après expression hétérologue et observé que les mutations induisaient une surexpression du canal (Hof et al., 2017, BMC Medical Genetics).
2- Imagerie moléculaire des lésions d’athérosclérose vasculaire et valvulaire
Une approche plus macroscopique de l’implication du calcium dans le remodelage a consisté à évaluer par l’imagerie moléculaire les processus de minéralisation vasculaire et valvulaire. Ces travaux ont été entrepris en plusieurs étapes dans le cadre de la FHU REMOD-VHF et du RHU STOP-AS.
La première a été une approche méthodologique d’optimisation des paramètres d’acquisition et de reconstruction en TEP-TDM pour l’évaluation et la quantification du processus de minéralisation vasculaire dans un modèle murin d’athérosclérose accélérée. Ce premier travail a permis de déterminer qu’une augmentation de la résolution spatiale en scanner X est possible jusqu’à 50 μm mais au prix d’une irradiation importante (30 Gy par examen) qui peut interférer avec les processus observés lors d’un suivi longitudinal de modèles précliniques. En TEP au 18F-NaF, l’optimisation des paramètres de reconstruction a permis une résolution millimétrique et une analyse quantitative des processus de minéralisation à même de différentier un modèle d’athérosclérose accélérée d’un groupe contrôle (Rucher G. Mol Imaging Biol 2018). Ce travail a été récompensé par un Young Investigator Award attribué à Guillaume Rucher lors du XIV Turku PET Symposium (Turku, Finland).
La seconde étape a été d’entreprendre une étude combinée des phénomènes d’inflammation endothéliale par IRM aux MPIO-αVCAM-1 et de minéralisation à par TEP au 18F-NaF sur le même modèle murin d’athérosclérose accélérée. Une activité de minéralisation vasculaire soutenue en TEP au 18F-NaF est associée à l’augmentation du contenu calcique de la paroi aortique. Nous avons aussi mis en évidence in vivo l’activation endothéliale aortique en IRM T2* après injection d’anticorps anti-VCAM1 marqués par MPIO, associée à une expression de VCAM1 en western-blot. Ces processus s’accompagnent d’un remodelage structurel important des segments aortiques où prédomine l’activation endothéliale. (Rucher G. EJNMMI res 2019).
Notre approche consiste à développer des stratégies originales exploitant les capacités des nouveaux détecteurs solides CZT notamment pour l’évaluation de l’innervation sympathique cardiaque et surtout pour l’évaluation quantitative de la perfusion myocardique et de la réserve coronaire en SPECT.
Stratégies d’imagerie cardiaque et nouvelles technologies
Nos travaux préalables avaient montré l’impact des nouvelles caméras CZT sur l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche segmentaire (Bailliez A. J Nucl Cardiol 2014) et globale (Balliez A. J Nucl Med 2016) et leur intérêt en imagerie double isotope pour l’évaluation conjointe de la perfusion et de l’innervation cardiaque, à la fois sur fantôme (Blaire T. EJNMMI Phys 2016, Blaire T. J Nucl Cardiol 2018) et chez l’homme (Bellevre D, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015).
Surtout, nous avons conduit l’étude WaterDay qui a pour la première fois validé l’évaluation clinique de la perfusion myocardique en acquisition dynamique sur camera CZT en comparaison avec la TEP à l’eau marquée et à la mesure invasive de la FFR (Agostini D. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018).
La cohorte de l’étude WaterDay a été utilisée par le groupe d’intelligence artificielle du Cedars Sinai (Los Angeles, CA) pour valider un nouveau logiciel (QPS dynamic) pour le post-traitement des images dynamiques de perfusion (Otaki Y. J Nucl Cardiol 2019).
Nos travaux dans ce domaine ont ouvert de nouvelles perspectives avec la possibilité de réaliser maintenant en routine l’évaluation quantitative de la réserve coronaire chez l’homme.
Impact du diabète sur le remodelage cardiaque
Nos premiers travaux sur des modèles murins de diabète induits par la streptozotocine ont tout d’abord identifié les pièges analytiques d’imagerie IRM pouvant biaiser les résultats obtenus sur ces modèles de cardiomyopathie diabétique. Notamment, les modifications de volumes et de fraction d’éjection du ventricule gauche peuvent être non seulement reflet de la maladie mais aussi de l’état de la volémie (Joubert M. PloS One. 2016 ) ou des conditions physiologiques lors de l’examen IRM (Joubert M. Sci Rep. 2017). Ensuite, par une approche longitudinale, nous avons montré la précocité de l’apparition du remodelage myocardique de la cardiomyopathie liée au diabète après injection de Streptozotocine (Joubert M. Diabetes Metab 2016).
Sur un modèle murin de diabète lipo-atrophique, nous avons également étudié les mécanismes impliqués dans la cardiomyopathie diabétique et participé avec l’UMR-S 1087 (Institut du Thorax, Nantes) à mettre en évidence les conséquences de la glucotoxicité sur le myocarde (Joubert M. Diabetes. 2017).
Imagerie du remodelage vasculaire
Nos travaux dans ce domaine concernent essentiellement l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle pour la caractérisation de l’artérite à cellules géantes (ACG).
Au travers de différents travaux de recherche clinique, nous avons montré que l’atteinte de l’aorte et de ses branches concerne entre 30 et 50% des patients ACG. Surtout nous avons clairement établi que l’atteinte des gros vaisseaux mise en évidence par un hypermétabolisme de l’aorte ou de ses branches en TEP au 18F-FDG est associée à une augmentation du risque de complications cardio-vasculaires (de Boysson H. Medicine 2016 ; de Boysson H. Autoimmun Rev. 2018 ; de Boysson H. J Autoimmun 2019). Notamment, ’atteinte isolée des membres en imagerie est une atteinte rare de la maladie (moins de 5% des patients) mais est grevée du pronostic cardio-vasculaire le plus sombre (de Boysson H. J Clin Rheumatol. 2019).
Ces travaux placent la TEP au 18F-FDG au centre de l’évaluation pronostique des patients ACG mais soulève la question de l’accès à ces techniques avancées mais dont l’accés reste compliqué pour des patients disséminés sur tout le territoire Normand. Dans une étude complémentaire, nous avons pu montrer que l’angioscanner de l’aorte dont l’accessibilité est importante présente une sensibilité similaire à la TEP au 18F-FDG pour détecter l’atteinte de l’aorte et de ses branches (de Boysson H, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017).
Enfin, nos travaux soulèvent des questions quant aux modalités de prise en charge thérapeutique de ces patients. En effet, l’inflammation aortique en 18F-FDG persiste à long terme chez 80% des patients (de Boysson H, Eur J Intern Med. 2017). De plus, les patients avec une atteinte de l’aorte et de ses branches développaient davantage de rechutes et de dépendance aux corticoïdes, et la prescription d’un immunosuppresseur aurait un effet protecteur sur le développement de complications cardiovasculaires (Dumont A. J Rheumatol 2020).